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Gewählte Publikation:
Mutgan Redolfi, A.
The Role of Basement Membrane CollagenIV alpha 5 Matrikine, Pentastatin, on Pulmonary Endothelial Function in Pulmonary Hypertension
PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin; [ Dissertation ] Medizinische Universität Graz; 2024. pp.
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Betreuer*innen:
- Jandl Katharina
- Kwapiszewska-Marsh Grazyna
- Marsh Leigh
- Altmetrics:
- Abstract:
- Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwere Erkrankung, in welcher fortschreitender Gefäßumbau zu einem erhöhten mittleren pulmonal-arteriellen Druck (mPAP) führt, und damit häufig lebensbedrohlich sein kann. Schädigung und nicht vollständige Funktionsfähigkeit der Endothelzellen sind als krankheitsauslösenden Ereignisse bei PH anerkannt, jedoch welche spezifischen Faktoren diesen Prozess vorantreiben ist noch nicht vollständig geklärt. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine vermehrte Ablagerung von Komponenten der Basalmembran (BM), einer Untergruppe von Proteinen der extrazellulären Matrix (ECM) unterhalb der pulmonal-arteriellen Endothelzellen (PAEC), bei der Pathophysiologie in PH entscheidend ist. Darüber hinaus kann eine vermehrte BM-Ablagerung auch zu vermehrten Abspaltung BM-Fragmenten führen. Diese biologisch aktiven BM und ECM-Fragmente, genannt Matrikine, haben jedoch eine andere Funktion als die Ursprungsproteine, von welchen sie abgespalten werden. So wurde festgestellt, dass Kollagen IVα5, ein BM-Kollagen, bei PAH-Patienten erhöht ist und die Funktion der PAEC verändert. Die Rolle seines Matrikins, Pentastatin, auf die Funktion der PAEC ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Ziel dieser Studie war es daher, die Rolle von Pentastatin bei der PAEC-Funktion und seine Bedeutung bei PH zu untersuchen. Bei PH-Patienten im Endstadium korrelierte die erhöhte Genexpression von COL4A5 positiv mit dem mittleren pulmonal-arteriellen Druck, was auf die Schwere der Erkrankung hinweist. Dieser Befund spiegelte sich in der Ablagerung von Kollagen IVα5 in voller Länge und dessen NC1-Fragmenten in umgebauten Lungenarterien wider. Die Behandlung mit synthetischem Pentastatin induzierte eine PAEC-Aktivierung, die durch ein erhöhtes proinflammatorisches Transkriptionsprofil, Apoptose, einen Verlust der endothelialen Barriere Integrität sowie Veränderungen der Adhäsion und Transmigration von Immunzellen gekennzeichnet war. Mechanistisch gesehen setzte Pentastatin β1-Integrin-Rezeptoren in Gang, was zu Integrin-Aktivierung und Clustering führte. Die pharmakologische Blockade von β1-Integrin oder Rho/ROCK schwächte die Pentastatin-induzierte Störung der Endothelbarriere teilweise ab. Darüber hinaus zeigten Ex-vivo-Experimente unter Verwendung eines isolierten, perfundierten Lungenmodells, dass Pentastatin zu einer verminderten vaskulären Integrität und einem erhöhten pulmonal-arteriellen Druck führte, was auf einen funktionellen Zusammenhang zwischen diesen durch Pentastatin vermittelten Prozessen hindeutet. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Pentastatin in dieser Studie als früher Aktivator der Endothelzellen identifiziert wurde, der durch eine Störung der vaskulären Homöostase eine Funktionsstörung der PAEC hervorruft, die möglicherweise zur Entwicklung von Lungenerkrankungen wie der PH prädisponiert.