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Wiener, M.
Molekulargenetische Charakterisierung konsanguiner Familien mit Polydaktylie mittels Homozygotiekartierung und NGS
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Medizinische Universität Graz; 2023. pp. 79 [OPEN ACCESS]
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Authors Med Uni Graz:
Advisor:: Windpassinger Christian
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Abstract:: Polydaktylie bezeichnet eine angeborene Extremitätenfehlbildung im Rahmen welcher bei Betroffenen zusätzliche Finger oder Zehen vorhanden sind. Einzuteilen ist Polydaktylie je nach Phänotyp in syndromale und nicht-syndromale (isolierte) sowie in präaxiale, zentrale und postaxiale Formen. Das Vererbungsmuster kann sowohl autosomal rezessiv als auch dominant vorliegen. Aktuell sind 12 Gene, welche mit isolierter, postaxialer Polydaktylie in Zusammenhang gebracht wurden, bekannt. Ziel dieser Arbeit war die Detektion der kausalen Mutation in zwei konsanguinen, pakistanischen Familien mit isolierter, postaxialer Polydaktylie. Aufgrund der Erwartung einer autosomal rezessiven vererbten Variante wurden als Methoden der Wahl die Whole Exome Sequenzierung (WES) je eines betroffenen Familienmitglieds sowie SNP-Arrays mit nachfolgender Homozygotiekartierung gewählt. Segregationsanalysen wurden mittels Markeranalysen und Sanger Sequenzierung erstellt. Resultate der WES, des SNP-Arrays sowie der Markeranalysen in Familie PD1 konnten Gli3 als kausalen Genlokus ausschließen und erbrachten im übrigen keine Kandidatenvarianten. Ein weiterer SNP-Array mit CNV-Analyse sowie eine WES sind für die Mutationsdetermination notwendig. Resultate der WES in Familie PD2 ergaben eine Kandidatenvariante NM_003441.4:c.292C>T im Gen ZNF141. Um die Variante in diesem bereits 2012 von Kalsoom et al. mit postaxialer Polydaktylie in Verbindung gebrachten Gen als kausale Mutation bestätigen zu können, sind eine erweiterte Segregationsanalyse sowie zelluläre Experimente und Tiermodelle notwendig. Die zukünftige Evaluierung dieser Kandidatenvariante fließt maßgeblich in die Bewertung des Gens ZNF141 als Krankheitsgen für isolierte Polydaktylie ein.