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Gewählte Publikation:

Mazzucco, L.
Analyse der Ontogenese und Funktion humaner Tumor-associated-neutrophils
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Medizinische Universität Graz; 2022. pp. 187 [OPEN ACCESS]
FullText

 

Autor*innen der Med Uni Graz:

Betreuer*innen:

Ghaffari Tabrizi-Wizsy Nassim

Strobl Herbert

Altmetrics:

Abstract:

Neben maligne entarteten Zellen, ist eine Vielzahl an non-malignen Zellen am Aufbau neoplastischer Gewebe beteiligt. Zu diesen zählen, neben Endothel- und Stromazellen, auch diverse infiltrierende Zellen des Immunsystems. Dieses Infiltrat ist Ausdruck einer chronischen Entzündung, die lange Zeit als Schutzmechanismus gewertet wurde. Paradoxerweise korreliert diese jedoch häufig mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass das Immunsystem eine sehr ambivalente Rolle im Rahmen der Tumorgenese spielt. Einerseits konnten mittlerweile mehrere Therapien, deren Strategie die Verbesserung der antitumorösen T-Zell-Reaktion ist, erfolgreich etabliert werden (Checkpoint-Inhibitoren, CAR-T-Zell Therapie). Andererseits häufen sich Beobachtungen, dass v.a. Zellen des myeloischen Systems durch den Tumor manipuliert werden, wodurch es zur Induktion eines fatalen chronischen Entzündungszustandes kommt. Dieser scheint in der Lage zu sein, Neoplasien beim Erwerb diverser hallmarks of cancer unterstützen. Zu diesen wird mittlerweile auch die Fähigkeit des Tumors gezählt, sich der antitumorösen Immunreaktion zu entziehen, bzw. diese zu supprimieren. Dies zeigen Vergleiche des Immunstatus von Krebspatientinnen/-patienten mit denen Gesunder. Insbesondere manipulierte myeloische Subsets scheinen wichtige Vermittler dieser Immunsuppresion zu sein. U.a. hemmen sie die Effekte des adaptiven Immunsystems über ROS meditierte T-Zelloxidation, CTL-T-Zell-Rezeptor Nitrierungen, und Arginasefreisetzung. Tatsächlich dürfte es sich hierbei jedoch nur um einen Bruchteil aller relevanten Prozesse handeln. Erst das Verständnis und die Beseitigung dieser Störfaktoren ermöglicht es, dass das volle Potential T-Zell-modifizierender Therapien auszuschöpfen. Lange wurde davon ausgegangen, dass neutrophile Granulozyten diesen Prozess nur wenig beeinflussen. Als Gründe wurden ihre kurze Lebensdauer und geringe Plastizität angeführt. Jedoch zeigte sich im Mausmodell, das sog. tumor-associated-neutrophils (TAN) nicht nur potente protumoröse Effekte besitzen (N2-TAN), sondern unter bestimmten Umständen auch ein antitumoröses Subsets ausbilden können (N1-TAN). Unlängst konnte ein antitumoröses Hybrid-TAN Subset aus humanem Tumorgewebe isoliert werden. Dieses besaß Eigenschaften antigenpräsentierender Zellen (APC) und konnte unspezifische sowie spezifische antitumoröse T-Zellreaktionen induzieren. In den letzten Jahren konnten zwar viele Funktionen einzelner TAN-Subsets beschrieben werden. Welche TAN-Subsets jedoch aus welchen Zellen entstehen, ist bis dato noch nicht geklärt. Daher ist das Ziel dieser Arbeit einerseits eine holistische Aufarbeitung des aktuellen Wissens über den Einfluss von TAN auf die Tumorgenese. Außerdem wird ein neuartiges Experimentalmodell vorgestellt, welches unter Zuhilfenahme eines CAM-Modells Antworten bezüglich der Herkunft von TAN liefern könnte.

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