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Gewählte Publikation:
Krumphuber, A.
Funktionelle Effekte von HDAC-Inhibition auf humanes atriales Myokard
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Medizinische Universität Graz; 2022. pp. 82
[OPEN ACCESS]
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Betreuer*innen:
- Rainer Peter
- Wallner Markus
- Altmetrics:
- Abstract:
- Einleitung: Die Herzinsuffizienz stellt aufgrund ihrer Prävalenz, Morbidität und Mortalität eine massive Herausforderung für Patient*innen und das Gesundheitssystem dar. Trotz erheblicher Fortschritte in den letzten Jahrzehnten werden neue prognoseverbessernde Therapien dringend benötigt. Histon-Deacetylasen (HDACs) sind Enzyme, welche Acetylgruppen von verschiedenen Proteinen entfernen und dadurch eine wichtige Rolle in der Genexpression und post-translationalen Modifikation innehaben. Aktuell sind Histon-Deacetylasen-Inhibitoren (HDACi) nur zu spezifischen Tumortherapien zugelassen. Die Inhibition von gewissen HDAC-Isoformen konnte in präklinischen Studien kardioprotektive Effekte zeigen. Bei einer nicht-selektiven HDAC-Inhibition können jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, woraus sich die Notwendigkeit einer selektiven HDAC-Inhibition ergibt. Da die Effekte von HDAC-Inhibition auf das humane atriale Myokard noch nicht bekannt sind, besteht das Ziel dieser Arbeit darin, die funktionellen Effekte von HDACi auf dieses zu untersuchen. Methode: Trabekel aus humanem atrialem Myokard wurden isoliert, mit TyrodeLösung umspült, an Haken befestigt, elektrisch stimuliert und bis auf eine optimale Länge gedehnt. Nach Erreichen eines Steady-States wurden die Trabekel jeweils mit einem der drei verschiedenen HDACi (zwei Klasse I-selektive HDACi: IRBM-D, Rodin-A und ein pan-HDACi: Givinostat) bzw. einer Kontrollsubstanz für zwei Stunden inkubiert. Ab der Zugabe der jeweiligen Substanz wurden 15-minütig diverse funktionelle Messwerte erhoben, welche unter anderem die Kontraktilität und Relaxation beschreiben. Anschließend wurden diese ausgewertet und statistisch analysiert. Ergebnisse: Obwohl keine statistisch signifikanten Unterschiede gezeigt werden konnten, gab es dennoch einen eindeutigen Trend, dass eine HDAC-Inhibition im humanen Gewebe zu einem verminderten Run-Down-Effekt der Developed Force nach zwei Stunden führt (Givinostat 100nM: 82,1% ± 18,1%, ns; IRBM-D 100nM: 87,9% ± 7,7%, ns; Rodin-A 2µM: 106,7% ± 23,6%, ns; DMSO 10µM: 70,7% ± 5,4%, p=0,0008). Demnach konnten insbesondere durch eine selektive HDAC-Inhibition Tendenzen zu einer positiven Inotropie und Lusitropie aufgezeigt werden. Konklusion: HDAC-Inhibition konnte bereits vielversprechende Ergebnisse in anderen präklinischen kardiovaskulären Studien zeigen. Obwohl keine signifikanten Unterschiede zwischen den Interventionsgruppen und der Kontrollgruppe nachgewiesen werden konnten, so wurden erstmalig Tendenzen hinsichtlich einer positiv inotropen und lusitropen Wirkung durch selektive HDAC-Inhibition in humanem Gewebe beobachtet. Weitere Untersuchungen von HDAC-Inhibition an humanen kardialen Zellen sind jedoch erforderlich. Insbesondere Untersuchungen der zugrundeliegenden Mechanismen und des Sicherheitsprofils im menschlichen Herzen werden unbedingt benötigt.