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Vosko, I.
Einfluss einer Sirt4-Überexpression auf die high-fat diet induzierte kardiale Hypertrophie
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Medizinische Universitaet Graz; 2021. pp. 84
[OPEN ACCESS]
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- Authors Med Uni Graz:
- Advisor:
- Bugger Heiko Matthias
- Gollmer Johannes
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- Abstract:
- Die sieben bislang bekannten Sirtuine (SIRT1-7) sind NAD+ -abhängige Deacylasen, die im Wesentlichen durch die Entfernung posttranslationaler Modifikationen ihrer Zielproteine zahlreiche essentielle zelluläre Prozesse wie den Energiesubstratstoffwechsel, die RedoxHomöostase und die zellulären Alterungsprozesse regulieren können. Die Funktion von SIRT4, ein mitochondrial lokalisiertes Sirtuin, ist bisher wenig verstanden, aber scheint eine Rolle in der Regulation der zellulären Fettsäureverwertung und in der Anpassung an zelluläre Stressoren zu spielen. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer Sirt4Überexpression auf den kardialen Lipidmetabolismus und die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie unter Bedingungen einer fettreichen Diät im Mausmodell zu untersuchen. Es wurden dafür 6 Wochen alte global Sirt4-überexprimierende transgene Mäuse (TG) und Wildtypmäuse (WT) für 12 Wochen entweder einer fettreichen Diät (high fat diet; HFD) oder einer fettarmen Diät (low fat diet; LFD) unterzogen. Die Quantifizierung der Kardiomyozytengröße erfolgte mittels einer Wheat-Germ-Agglutinin-Färbung, und für die Bestimmung der kardialen Fibrose wurde eine Masson´s-Trichrome-Färbung verwendet. Es wurde der mRNA-Gehalt von Schlüsselenzymen und Transportern im Fettsäure- und Glukosemetabolismus mittels RT-qPCR untersucht. Die HFD führte zu einer signifikanten Zunahme der Kardiomyozytengröße, wobei es keine signifikanten Unterschiede zwischen TG und WT Mäusen gab. Weder eine HFD noch eine Überexpression von Sirt4 in TG Mäusen, war mit einem erhöhten kardialen Fibrosegehalt assoziiert. Die kardiale Triglyceridkonzentration war ebenfalls nicht unterschiedlich zwischen den Gruppen. Der kardiale mRNA-Gehalt von Proteinen der mitochondrialen Fettsäureoxidation und -imports war in WT Mäusen, aber nicht in TG Mäusen, nach der HFD erhöht. In HFD-gefütterten WT-Mäusen kam es zu keiner Veränderung des kardialen Ppar-alpha-mRNA-Gehaltes, wohingegen in TG-Mäusen eine signifikante Erniedrigung des Ppar-alpha-mRNA-Spiegels nach HFD beobachtet wurde. Der mRNA-Gehalt von Glukosetransportern war nach HFD erhöht, wobei es keinen Unterschied zwischen WT und TG Mäusen gab. Aus diesen Daten kann geschlussfolgert werden, dass eine Überexpression von SIRT4 selbst unter Bedingungen einer erhöhten kardialen Fettzufuhr 1) die Entwicklung einer Kardiomyozytenhypertrophie nicht zusätzlich begünstigt, und 2) weder die Oxidation von Fettsäuren noch die Speicherung von Triglyceriden stärker differentiell beeinflussen dürfte.