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Gewählte Publikation:
Berger, N.
Die Beteiligung von p53 an der differentiellen Stressresistenz von Hepatozyten während einer chemotherapeutischen Behandlung unter Fasten.
[ Diplomarbeit/Master Thesis (UNI) ] University of Graz; 2018.
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Betreuer*innen:
- Krstic Jelena
- Prokesch Andreas
- Altmetrics:
- Abstract:
- Hepatozelluläres Karzinom ist eine der Hauptursachen für Krebstodesfälle weltweit, mit ansteigender Häufigkeit. Die Wirksamkeit der Chemotherapeutika, der konventionellen Krebstherapie, wird durch erworbene Resistenz oder systemische Toxizität limitiert, was zu einer Lebenszeitverlängerung von bloß drei Monaten führt. Differentielle Stressresistenz (DSR) wurde bei verschiedenen Krebsarten nachgewiesen und bedeutet, dass Fasten Krebszellen für eine Chemotherapie sensibilisiert, während nicht-transformierte Zellen geschützt werden. Da in früheren Experimenten gezeigt wurde, dass das p53-Protein sowohl in transformierten als auch in nicht transformierten Hepatozyten unter Fasten stabilisiert ist, nehmen wir an, dass p53 DSR vermittelt. Wir fanden, dass Hepatozelluläre-Karzinoma HepG2 Zellen, in denen p53 nicht-mutiert ist, gegenüber den Chemotherapeutika Sorafenib und Doxorubicin im Wachstumsmedium hoch resistent sind, während Fasten sie für die chemotherapeutische Behandlung von Sorafenib, aber nicht von Doxorubicin, sensibilisiert. Um die zugrundeliegenden Mechanismen dieser sensitiven Reaktion durch Sorafenib unter Fasten zu untersuchen, wurden der RAF/MEK/ERK und p38 Signalweg, beide relevante Ziele von Sorafenib, beleuchtet. Die Inhibierung von MEK und ERK 1,2 konnte den Effekt von Sorafenib unter Fasten nicht imitieren und der Effekt von Sorafenib blieb unverändert. Weiteres, stellten wir fest, dass p38 in HepG2 p53+/+ Zellen phosphoryliert und dadurch aktiviert war unter Fasten und Sorafenib diesen Effekt umgekehrt hat. Das Überleben der primären Maushepatozyten, welche als Model für nicht transformierte Zellen herangezogen wurden, waren nur durch das Fasten und nicht durch sogar hohe Konzentrationen von Sorafenib betroffen. Zusammenfassend kann man sagen, dass Fasten die Effekte von Sorafenib in HepG2 p53+/+ Zellen potenziert hat, während die Lebensfähigkeit von primären Maushepatozyten durch Fasten an sich reduziert wurde.