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Gewählte Publikation:

Lafer, I.
Kardiogenetik - Im Hochdurchsatzverfahren zur Verbesserung der Patientenversorgung und Abklärung von bisher nicht diagnostizierbaren genetischen Ursachen bei Patienten mit schwer abgrenzbaren Erkrankungen
Doktoratsstudium der Medizinischen Wissenschaft; Humanmedizin; [ Dissertation ] ; 2015. pp. [OPEN ACCESS]
FullText

 

Autor*innen der Med Uni Graz:

Betreuer*innen:

Gamillscheg Andreas

Windpassinger Christian

Altmetrics:

Abstract:

In den letzten Jahren konnte sich die Humangenetik als bedeutendes Fachgebiet in der „Medizinischen Landschaft“, sowohl im Bereich der Forschung, als auch in der Patientenversorgung, etablieren. Dies ist nicht zuletzt auf neuere technologische Möglichkeiten zurückzuführen. Mit der Anwendung des Next Generations Sequencings, zunächst im Rahmen von Forschungsprojekten, nun ebenfalls im diagnostischen Setting, ist es gelungen auch jene klinische Fragestellungen molekulargenetisch zu untersuchen, deren Komplexität uns sehr lange die Grenzen humangenetischer Leistungen aufgezeigt haben. In diese Kategorie müssen häufig auch kardiale Krankheitsbilder eingeordnet werden. So zeichnen sich selbst klinisch abgrenzbare Syndrome, wie z.B. LQT oder HCM, durch eine starke genetische Heterogenität aus. Mit dem Einsatz von Hochdurchsatzverfahren zur parallelen Diagnostik von Genen, die mit strukturellen und rhythmologischen kardiologischen Erkrankungen im Zusammenhang stehen, ist es am Institut für Humangenetik der Medizinischen Universität Graz gelungen, als erste Einrichtung Österreichs, eine Kardiogenetik zu etablieren. Die vorliegende Dissertation umfasst nun die Entwicklung und Etablierung eines entsprechenden Analyseworkflows, samt Methodenvalidierung, und weiterführend den Aufbau eines robusten Ablaufes zur Phänotyp-Genotyp-Korrelation. Neben der molekulargenetischen und klinischen Interpretation von Varianten, wurden einzelne Veränderungen deren Krankheitsrelevanz nicht unmittelbar zuordenbar ist, zusätzlich mit bioinformatischen und experimentellen Ansätzen analysiert. Durch den Aufbau der Kardiogenetik in Graz war es möglich bis zum Mai 2015 bei 68 Patientinnen und -patienten eine molekulargenetische Untersuchung durchzuführen. Dieses Kollektiv setzt sich aus 41 Patienteninnen und –patienten zusammen, bei welchen eine strukturelle Herzerkrankung vorliegt, bei 24 ist der Verdacht einer rhythmologischen Erkrankungen gegeben, in drei Fällen war eine explizite Abgrenzung nicht möglich. Bereits zu diesem Zeitpunkt kann von einer sehr hohen Detektionsrate gesprochen werden, was wiederum auf die Identifizierung guter Einschlussparameter zurückzuführen ist. Somit konnte in 33,82 % der Indexpatienten eine eindeutige krankheitsverursachende Veränderung nachgewiesen werden. In weiteren 33,82 % der Fälle wurden Sequenzvarianten identifiziert, welche als wahrscheinlich pathogen einzustufen sind. Daneben konnten zahlreiche Sequenzveränderungen (UV’s) nachgewiesen werden, deren klinische Wertigkeit derzeit nicht exakt interpretiert werden kann. Die bisherigen Daten zeigen nicht nur eine gute technische Umsetzbarkeit, sondern auch eine hohe Detektionsrate. Ein wesentlicher Anteil liegt hierfür sicherlich an der bereits sehr gut etablierten Kooperation zwischen Klinik und Genetik, womit ein umfassender und rascher Informationsaustausch gewährleistet wird. Hinsichtlich der nachgewiesenen Veränderungen werden zum einen, wie zu erwarten, Mutationen in Genen identifiziert, welche in der Literatur bereits häufig mit einem Erkrankungsbild assoziiert wurden. Daneben werden aufgrund der parallelen Untersuchung zahlreicher Gene auch vermehrt unklassifizierte Varianten nachgewiesen. Dies ist nicht zuletzt auch darauf zurück zu führen, dass aufgrund der verbesserten Technik häufig Gene untersucht werden, die bisher einen untergeordneten Stellenwert eingenommen haben. Um eine sichere Klassifikation dieser Veränderungen zu erlauben, ist gewiss die weitere wissenschaftliche Datenlage abzuwarten. Dies stellt nicht nur im Bereich der Interpretation erhobener Befunde einige Herausforderungen dar. Insbesondere die umfassende Aufklärung und Beratung bereits vor Initiierung einer molekulargenetischen Analyse, als auch bei Vorliegen des molekulargenetischen Befundes zeigen einen großen Stellenwert. Damit ist es in vielen Fällen möglich, evt. entstehende Unsicherheiten von Seiten des Patienten zu verhindern.

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