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Gewählte Publikation:
Bernkopf, M.
Molekulargenetische Charakterisierung von Methyltransferasen bei Intelligenzminderung
Doktoratsstudium der Medizinischen Wissenschaft; Humanmedizin; [ Dissertation ] ; 2015. pp.
[OPEN ACCESS]
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Betreuer*innen:
- Windpassinger Christian
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- Abstract:
- Im Rahmen eines Vorprojekts konnte durch molekulargenetische Charakterisierung einer österreichischen Familie mit leichter nicht-syndromaler autosomal rezessiver Intelligenzminderung ein bisweilen unbekanntes Kandidatengen identifiziert werden. Dabei handelt es sich um die putative Methyltransferase METTL23 (Methyltransferase-like protein 23) und die Vermutung liegt nahe hier einen weiteren Genloci, assoziiert mit diesem Krankheitsbild, identifiziert zu haben. Um dieses bisweilen unbekannte Gen und die codierenden Genprodukte METTL23 Isoform1 und Isoform2 genauer zu charakterisieren wurde nach dem Ausschluss einer Normvariante der detektierten 5bp Deletion in METTL23 Exon3 die Bestimmung der subzellulären Lokalisation, der dominierenden Transkriptvarianten und der Genexpression in 20 humanen Geweben durchgeführt. Dabei konnte einerseits eine universelle, schwache Expression der dominierenden Transkripte zur Codierung der METTL23 Isoform1 und Isoform2 festgestellt werden, während sich andererseits die subzelluläre Lokalisation dieser beiden Isoformen voneinander unterscheidet. Betreffend der Veränderungen aufgrund der vorliegenden Mutation konnte zwar der Mechanismus des nonsense-mediated decays ausgeschlossen werden, jedoch muss von stark verkürzten Proteinvarianten und einem damit einhergehenden Funktionsverlust ausgegangen werden, der sich auch durch eine modifizierte subzelluläre Lokalisation zeigte. Die Identifizierung von zwei weiteren Familien mit nonsense bzw. frameshift METTL23-Mutation und vergleichbarem Phänotyp, die von Bernkopf M. et al und Reiff RE. et al beschrieben wurden, bestätigte letztlich die Annahme, dass es sich bei dieser putativen SAM-abhängigen Methyltransferase um ein Krankheitsgen für autosomal rezessiv vererbte Intelligenzminderung handelt. Um die 208 Vertreter umfassende, kleine Enzymgruppe der Methyltransferasen näher zu charakterisieren wurde ein Multi-Gen-Panel zum Mutationsscreening der codierenden Bereiche von 144 Methyltransferase-Genen der Proben von 34 PatientInnen mit syndromaler und nicht-syndromaler, leichter bis schwerer Intelligenzminderung etabliert. Dabei konnten zwar von insgesamt 4007 Veränderungen neun Varianten unklarer Signifikanz in Kandidatengenen definiert werden, jedoch gelten davon sieben, nach der Analyse der Vergleichsproben von Familienmitgliedern, als vermutlich nicht krankheitsassoziiert. Das wachsende Interesse für die Gruppe der Methyltransferasen aufgrund deren Bedeutung bei epigenetischen Prozessen, sowie als potentielle Kandidatengene für Intelligenzminderung wird zukünftig zur Identifizierung von weiteren Krankheitsassoziationen führen und dadurch eine verbesserte molekulargenetische Diagnostik dieser Beeinträchtigung erlauben.