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Gewählte Publikation:
Matovina, M.
Effekt von K201 und Dantrolen auf die Ca2+ Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in Herzmuskelzellen mit einer Ryanodin-Rezeptor Mutation bei Druckbelastung
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Graz Medical University; 2015. pp.
[OPEN ACCESS]
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Betreuer*innen:
- Sedej Simon
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- Abstract:
- Dysfunktionen des Ryanodin-Rezeptor-2 (RyR2) verursachen eine erhöhte, diastolische SR Ca2+ Freisetzung, die mit Arrhythmien, kontraktiler Dysfunktion und kardialem Remodelling kausal assoziiert sind. In dieser Arbeit untersuchten wir die Hypothese ob die RyR2 Stabilisatoren K201 und Dantrolen das SR Ca2+ Leck bei Mäusen mit einer RyR2 Mutation (gain-of-function) und einer zusätzlicher Druckbelastung reduzieren können. Die RyR2R4496C+/- Knock-in Mäuse (RyR*) und ihre Wildtyp Wurfgeschwister wurden zur Hälfte einer Scheinoperation (Sham) unterzogen, die andere Hälfte wurde mit einer minimalinvasiven transaortalen Konstriktion (TAC) versorgt, um eine Druck-induzierte Überlast zu erzeugen. Veränderungen der Ca2+-Spark-Frequenz (als ein Maß für das SR Ca2+ Leck), der Ca2+ Transient Amplituden und die Koffein-induzierte Ca2+ Transient Amplituden (als ein Maß des SR Ca2+ Gehaltes) wurden mittels konfokaler Laser-Scanning Ca2+ Messungen (Fluo-4/AM) an isolierten ventrikulären Kardiomyozyten (1 Woche nach der Operation) unter Kontrollbedingungen und nach Vorinkubation mit 300 nmol/L K201 oder 1 µmol/L Dantrolen gemessen. Beide RyR2 Stabilisatoren veränderten die SR Ca2+ Freisetzung und die intrazelluläre Ca2+ Homöostase der WT-Sham Zellen nicht. Hingegen reduzierte sich merklich der Anstieg der Ca2+-Spark-Frequenz mit angeglichenen SR Ca2+ Gehalten bei den RyR*-TAC und WT-TAC Kardiomyozyten, sowie bei RyR*-Sham Zellen infolge der K201 und Dantrolen Behandlung. Der RyR2 stabilisierende Effekt war in Anwesenheit von K201 ausgeprägter als bei Dantrolene. In den RyR*-TAC und WT-TAC Zellen erhöhte die Behandlung mit K201 und Dantrolen den SR Ca2+ Gehalt, jedoch nicht die Ca2+ Transient Amplituden. Unsere Daten zeigen, dass die pharmakologische Stabilisierung des RyR2 durch K201 und Dantrolen, die spontane SR Ca2+ Freisetzung in RyR*-TAC Mäusen reduziert. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine Einschränkung des SR Ca2+ Leck, das maladaptive Remodelling des Myokards bei Druckbelastung abschwächen kann.