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Hannich, M.
Charakterisierung der Modulation der Kalziumeinstrom-vermittelten Degranulation von RBL-2H3 Mastzellen durch Pyrazolderivate.
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Graz Medical University; 2015. pp. 87
[OPEN ACCESS]
FullText
- Authors Med Uni Graz:
- Advisor:
- Poteser Michael
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- Abstract:
- Von einigen Pyrazol-Derivaten (Pyr) ist bekannt, dass sie Kalziumkanäle inhibieren und eine hemmende Wirkung auf den "Store-Operated Calcium Entry" (SOCE) in Mastzellen haben. Weitgehend unklar ist jedoch, welche chemischen Eigenschaften der Derivate für die Wirkung verantwortlich sind. An dem physiologischen Prozess des SOCE sind mehrere molekulare Komponenten beteiligt. Über ein Rezeptor-Signal (z.B. GPCR, RTK) an der Plasmamembran der Zelle entleert sich der intrazellulär gelegene Kalziumspeicher des ERs. Das in der Membran des ERs befindliche Protein STIM führt daraufhin eine Konformationsänderung durch. Im Zytoplasma kommt es zur Interaktion von STIM1 mit dem in der Plasmamembran gelegenen kalziumselektiven Ionenkanal Orai. Dieses bewirkt einen vermehrten Kalziumeinstrom in die Zelle. Im speziellen Fall der Mastzellen führt dieses Ca2+ Signal zur Auslösung der Degranulation. Die bei der Degranulation ausgeschütteten Mediatoren und Zytokine, speziell die ß-Hexosaminidase, lassen sich mittels verschiedener Methoden einfach nachweisen, darstellen und quantifizieren. Wegen des sehr engen Zusammenhanges zwischen Kalziumsignalen und Degranulation lässt die Messung der Mastzell-Degranulation somit einen Rückschluss auf die Intensität des SOCE und auf inhibitorische Wirkungen von Testsubstanzen (Pyrazolderivate) auf den SOCE zu. Folgende Fragestellungen wurden experimentell bearbeitet: •Kommt es zu einer dosisabhängigen Inhibition der Degranulation durch die zehn Pyr-Derivate? •In welchem Dosisbereich liegt die Hemmung der einzelnen Pyrs? •Können Rückschlüsse von der chemischen Struktur der Derivate auf deren Wirkung gezogen werden? Die Ergebnisse zeigen, dass alle untersuchten Pyrazolderivate eine dosisabhängige Hemmung der Degranulation herbeiführen. Unterschiede sind in den Dosisbereichen der Wirkung (Wirkungsstärke) sowie in der Intensität der Hemmung zu beobachten. Trotz deutlicher Unterschiede in der Wirksamkeit konnte außer der physikochemischen Eigenschaften (Löslichkeit im wässrigen Milieu) kein Merkmal der Pyrazole klar mit deren pharmakologischen Wirksamkeit korreliert werden.