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Gewählte Publikation:
Rupp, I.
Veränderungen der intestinalen Gallensäuren-Transporter-Expression bei pädiatrischer chronisch-entzündlicher Darmerkrankung
Humanmedizin; [ Diplomarbeit ] Medical University of Graz; 2014. pp. 78
[OPEN ACCESS]
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Betreuer*innen:
- Jahnel Jörg
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- Abstract:
- Hintergrund: Gallensäuren (GS) werden größtenteils im terminalen Ileum und im Colon rückresorbiert, wofür spezielle GS-Transportproteine vorliegen. Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) kommt es zu schubhaften Entzündungen unterschiedlicher Darmabschnitte. Die Hypothese dieser Arbeit war es, dass es bei CED zur Veränderung der Expressionen von GS-Transportproteinen in den betroffenen Darmabschnitten kommt und dadurch der GS-Stoffwechsel gestört ist. Methoden: Im Rahmen von routinemäßigen Ileocoloskopien wurden zusätzliche Biopsien von Kindern und Jugendlichen aus dem Ileum, Colon ascendens und Colon descendens entnommen und anschließend mittels real-time(rt)-PCR-Methode Expressionsmuster von GS-Transportern bestimmt. Hierfür liegt ein positives Ethikkommissionsvotum vor (23-022 ex10/11). Es wurden insgesamt 55 Kinder und Jugendliche in die Studie eingeschlossen, wobei vier Gruppen gebildet wurden: Morbus Crohn (MC; n=17), Colitis Ulcerosa (CU; n=12), Kontrollgruppe mit anderen Darmerkrankungen (AE; n=10) und Kontrollgruppe (K; n=16). In letztere wurden PatientInnen inkludiert, die aufgrund des Verdachts auf eine CED ileokoloskopiert wurden und bei welchen der makroskopische wie auch histologische Befund unauffällig war. Als Positivkontrolle für die mRNA-Expressionsmuster verwendeten wir den Entzündungsmarker iNOS (induzierbare NO-Synthase). Normalisiert wurde zu GAPDH (Glycerinaldehyd-3-Phosphat Dehydrogenase). Die wichtigsten untersuchten Transportproteine waren ASBT (apical sodium dependent bile acid transporter) und MRP3 (multidrug resistance protein 3), zusätzlich untersuchten wir auch das Detoxifikationsenzym CYP3A4 (Cytochrom-P3A4), den GS-Synthese-Inhibitor FGF19 (fibroblast growth factor 19), GLP1 (glucagon like peptide 1) und den Kernrezeptor für GS FXR (farnesoid X receptor). Ergebnisse: Für die Positivkontrolle iNOS zeigten sich signifikante Veränderungen der mRNA-Expression, sowohl im Colon bei CU-aktiven-PatientInnen (1795%; p=<0,001), als auch im Ileum in der MC-aktiven-Gruppe (1368%; p=<0,001). Die Expression des wichtigsten GS-Aufnahmesystems im Ileum ASBT war bei aktiven MC-PatientInnen mit 16% (p=<0,001) und auch bei inaktiven MC-PatientInnen mit 52% (p=0,006) signifikant verringert. Für den regulierenden Kernrezeptor FXR zeigte sich im Ileum ebenfalls eine signifikante Reduktion in aktiven MC-Stadien auf 59,45% (p=0,019). Die Expression des Colon-GS-Transporters MRP3 lag für aktive CU-PatientInnen an der Grenze zur statistischen Signifikanz (60%; p=0,051). Für das Detoxifikationsenzym CYP3A4 ergab sich eine signifikante Verringerung bei MC-aktiven-PatientInnen im Ileum (25%; p=0,006), sowie eine Erhöhung in der AE-Gruppe im Colon auf 571% und mit statistischer Signifikanz von p=0,037. Das im Darm produzierte Hormon GLP1, welches im Glucosestoffwechsel eine wichtige Rolle spielt, wies eine signifikante Erhöhung im Colon in der AE-Gruppe auf (272%; p=0,041). Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die aktive GS-Aufnahme im Ileum im aktiven MC-Stadium durch eine verminderte Expression des GS-Transporters ASBT (16%; p=<0,001) vermindert sein dürfte, was auch im inaktiven Stadium anzuhalten scheint (52%; p=0,006), allerdings zu einem geringeren Grad. Durch den geringeren GS-Spiegel in der Ileum-Darmzelle dürfte es auch zu einer Hinunterregulation des intrazellulären GS-Rezeptors FXR und des Detoxifikationsenzyms CYP3A4 kommen. Bei CU scheint die GS-Aufnahme nur tendenziell verringert zu sein. Zusammenfassend zeigt sich, dass der GS-Metabolismus bei Kindern und Jugendlichen mit CED verändert ist.