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Diezinger, M.
Wirkung von Zacopride auf den Kalziumhaushalt ventrikulärer Kardiomyozyten
[ Diplomarbeit ] Medical University of Graz; 2012. pp. 77
[OPEN ACCESS]
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- Authors Med Uni Graz:
- Advisor:
- Heinzel Frank
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- EINLEITUNG Arrhythmien stellen in der heutigen Medizin ein erstzunehmendes Problem dar. Häufig liegt den Arrhythmien eine gestörte Ionenhomöostase zugrunde, mit der Folge gestörter Reizgenerierungen und ¿verarbeitungen. Eine der Hauptursachen für Arrhythmien ist das diastolische Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR), dem Kalziumspeicher der Kardiomyozyte. Die Entstehung eines Ca2+-Lecks beruht auf der Öffnungswahrscheinlichkeit (P0) des Ryanodin-Rezeptors (RyR). Die P0 des RyR wird maßgeblich durch dessen Phosphorylierungszustand und der SR[Ca2+] bestimmt. Ca2+-Lecks sind in weiterer Folge Ursache einer delayed-afterdepolarisation (DAD) und bei Fortschreiten einer triggered arrhythmia (TA). Zacopride ein 5-HT3-Antagonist und 5-HT4-Agonist - bisher eingesetzt als Antiemetikum und Anxiolytikum - zeigte in vorangegangenen Versuchen stabilisierende Einflüsse auf das Membranpotential von Rattenkardiomyozyten unter arrhythmogenen Bedingungen. Die Versuche wurden unter Ausschluss der 5-HT-Wirkung, durch Verwendung adulter Ratten als Versuchstiere, durchgeführt. Ziel der Studie war es zu beweisen, dass Zacopride - neben dessen membranstabilisierenden 5-HT-Effekt - einen potenteren Einfluss auf das Kalziumverhalten der Zelle besitzt und diese dadurch vor Arrhythmien schützt. METHODEN Als Versuchstiere wurden adulte Ratten verwendet um den 5-HT-Effekt auszuschließen. Um ein arrhythmogenes Modell der Ventrikelzellen zu generieren, wurden diese mit kalziumreicher Lösung (3mM) und zusätzlich mit Ouabain (100µM) superfundiert. Mittels Fluoreszenz (durch den Farbstoff Fluo-4-AM) wurde der zytosolische Ca2+-Transient und spontane Ca2+-Freisetzung im Sinne von spontanen diastolischen Depolarisationen und die SR[Ca2+] im konfokalen Laser-Scan-Mikroskop (LSM) gemessen. Es wurden zwei Zellgruppen gebildet (Ouabain und Ouabain + Zacopride), die sowohl mit deren jeweiligem Ausgangswert, als auch gegeneinander verglichen wurden. ERGEBNISSE Die von Ouabain und der kalziumreichen Tyrodelösung ausgelöste SR-Ca2+-Überladung zeigte sich in zahlreichen Sparks und Depolarisationen. Durch den Einsatz von Zacopride konnten im Vergleich zu Ouabain sowohl der Ca2+-Transient als auch die diastolischen Ca2+-Lecks in Form von Sparks und Depolarisationen signifikant reduziert werden. Wir konnten zeigen, dass Zellen unter der Wirkung von Ouabain + Zacopride verglichen mit Zellen unter Ouabaineinfluss einen, auf den Ausgangswert bezogenen, signifikant geringeren Ca2+-Transienten aufwiesen. Ebenso traten bei den Ouabain + Zacopride - Zellen signifikant weniger diastolischen Ca2+-Lecks in Form von Sparks und spontanen Depolarisationen im Gegensatz zu Ouabain ¿ Zellen auf. Die SR[Ca2+] unterschied sich in der Ouabain + Zacopride ¿ Gruppe nicht von dem der reinen Ouabain ¿ Gruppe. SCHLUSSFOLGERUNG Zacopride hat neben dessen Wirkung auf IK1 einen stabilisierenden Einfluss auf das Kalziumverhalten der Zelle. Dadurch beugt es einem diastolischem Ca2+-Leck vor und wirkt Arrhythmien protektiv entgegen.