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Gewählte Publikation:
Primessnig, U.
Funktionelle und arrhythmogene Effekte von Gallensäuren am humanen Vorhofmyokard
[ Diplomarbeit ] Medical University of Graz; 2011. pp. 93
[OPEN ACCESS]
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Primessnig Uwe
- Betreuer*innen:
- Rainer Peter
- von Lewinski Dirk
- Altmetrics:
- Abstract:
- Einleitung Klinische Befunde legen nahe, dass hohe systemische Gallensäurespiegel - wie sie zum Beispiel bei der Intrahepatischen Schwangerschaftscholestase vorkommen - zu Arrhythmien führen können. Die arrhythmogenen Effekte der Gallensäuren konnten bereits in in-vitro Studien an neonatalen Rattenkardiomyozyten nachgewiesen werden. Die Auswirkungen von erhöhten Gallensäure-Konzentrationen auf das menschliche Herz und die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen sind allerdings noch weitgehend ungeklärt. Methoden Isolierte humane atriale Herzmuskeltrabekel; modifizierte bikarbonathaltige Tyrode Lösung, 11.2 mM Glukose, 2.5 mM Ca2+¬, 37°C, pH 7.4; Elektrische Stimulation mit 1 Hz und 0.5 Hz. Es wurde das Auftreten von Arrhythmien (AEC) nach Verabreichung von den beim Menschen dominierenden primären Gallensäuren (Taurin- und Glycin- konjugierte Cholsäure und Chenodeoxycholsäure) in steigenden Konzentrationen (10µM-1mM, n=60) analysiert. Des Weiteren Bestimmung der absoluten Refraktärzeiten durch Ankoppelungsversuche mit stetig abnehmendem Stimulationsintervall nach Inkubation mit Taurocholsäure, (n=16) um auf die Veränderungen der Aktionspotentialdauer schließen zu können. Außerdem wurde der L-Typ Ca2+-Kanal mit Diltiazem gehemmt und mit BayK8644 aktiviert (1µM, n=8 bzw. 1µM, n=10). Schlussendlich wurde noch der Na+/Ca2+ exchanger (NCX) im reverse mode durch KB-R7943 gehemmt (5µM, n=11). Ergebnisse Es konnten keine Arrhythmien bei Konzentrationen ¿ 30µM und 1 Hz Stimulation beobachtet werden. Steigende Gallensäure Konzentrationen führten zu Arrhythmien, insbesondere bei 0.5 Hz Stimulation (11±2.85 AECs/min vs. keine AECs bei der Kontrolle, p<0.01). Betreffend die verschiedenen Konjugationen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der arrhythmogenen Potenz der Gallensäuren gezeigt werden. Nach einer Auswaschphase der Gallensäure konnte die Rückbildung der Arrhythmien gezeigt werden. Die absoluten Refraktärzeiten in Anwesenheit von 0.3mM und 1mM Taurocholsäure nahmen auf 165±9ms und 174±12ms im Vergleich zur Kontrolle 157±11ms zu (p<0.05 und p<0.01). Die Blockade des L-Typ Ca2+-Kanals mit Diltiazem führte zu einer Erhöhung der Arrhythmie-Inzidenz während die Aktivierung mit BayK8644 Arrhythmien vollständig unterdrücken konnte. Die Blockade des Na+/Ca2+ exchanger (NCX) im reverse mode durch KB-R7943 führte ebenfalls zu einer Erhöhung der Arrhythmie-Inzidenz im Vergleich zur Kontrolle. Diskussion Das menschliche Vorhofmyokard entwickelt nach Zugabe von Gallensäuren dosis- und frequenzabhängige Arrhythmien, welche allerdings unabhängig von der jeweiligen Konjugation der Gallensäure auftreten. Die Zunahme der absoluten Refraktärzeiten nach TCA Inkubation weisen auf eine Verlängerung des Aktionspotentials hin, welche gemeinsam mit der Frequenzabhängigkeit für ¿Early Afterdepolarizations¿ als Ursache der Arrhythmien sprechen. Die Aktivität des L-Typ Ca2+-Kanals korreliert invers mit der Arrhythmie-Inzidenz, was für eine Rolle von Ca2+ als second messenger und nicht für eine direkte Wirkung auf die Elektromechanische Koppelung spricht. Ebenso spricht der inverse Effekt der Gallensäure TCA am NCX für die Rolle des Ca2+ als second messenger und nicht für eine direkte Beeinflussung der Elektromechanischen Koppelung.