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Gewählte Publikation:
Das, S.
Role of Lipolysis in Cancer Associated Cachexia and Regulation of Lipolysis by microRNA 124a
[ Dissertation ] Medical University of Graz; 2011. pp. 122
[OPEN ACCESS]
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Das Suman Kumar
- Betreuer*innen:
- Birner-Grünberger Ruth
- Höfler Gerald
- Kratky Dagmar
- Altmetrics:
- Abstract:
- Die Lipolyse von Tiglyzeriden und die Fettsäureoxidatopn (beta-Oxidation) sind zentrale Stoffwechselvorgänge, die die Lipid-Homöostase regulieren. Eine ausgewogene Balance ist daher von großer Bedeutung um negative Effekte wie Lipotoxizität, Diabetes und andere metabolische Erkrankungen zu verhindern. Unter Kachexie versteht mit multifaktoriell bedinges Geschehen, das am häufigsten bei Patienten mit malignen Erkrankungen auftritt und durch einen unkontrollierbaren Verlust von Fettgewebe und Skelettmuskulatur gekennzeichnet ist. Bei der Krebs-assoziierten Kachexie (CAC) wurde die Lipolyse als ein wichtiger pathophysiologischer Prozess identifiziert, der durch erhöhte Werte freier Fettsäuren und von Triglyzeriden charakterisiert ist. In Adipozyten von Patienten mit CAC ist die Aktivität der hormonsensitiven Lipase (HSL) und der ¿adipose triglyceride lipase (ATGL)¿ erhöht. Wir untersuchten daher, ob der Verlust einer Lipase den Beginn oder das Fortschreiten der CAC verhindern kann. Es zeigte sich, dass die Inhibierung der Lipolyse durch Verlust der ATGL oder HSL die Hauptsymptome der CAC verhindern kann. In wild-Typ C57BL/6 Mäusen führt die Injektion von Lewis lung carcinoma oder B16 melanoma Zellen zu Tumorwachstum und völligem Verlust des weißen Fettgewebes sowie zu einer starken Reduktion der Skelettmuskulatur. Im Gegensatz dazu sind ATGL defiziente Mäuse vollständig vor gesteigerter Lipolyse im Fettgewebe, Apoptose in Skelettmuskelzellen und Verlust der Skelettmuskulatur durch Aktivierung der Proteosomen geschützt. Das Fettgewebe und die Skelettmuskulatur bleiben vollständig erhalten. HSL defiziente Mäuse waren hingegen nur partiell geschützt. Die Lipolyse ist daher ein essentieller Bestandteil der Pathogenese der CAC. Eine pharmakologische Inhibierung dieser Lipasen könnte dazu beitragen, die Entstehung der CAC zu verhindern. Um die Regulation des Lipidstoffwechsels durch miRNAs zu untersuchen, untersuchten wir die Sanger Datenbank um miRNAs zu identifizieren, die als derartige Regulatoren fungieren könnten. Hierbei identifizierten wir MiRNA-124a, die den ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des TG Abbaus beeinflussen kann índem sie ATGL und ¿comparative gene identification 58 (CGI-58/ABHD5)¿ auf Protein- und mRNA-Ebene negativ reguliert. miR-124a reguliert weiters die wichtigen Komponenten der Regulation der beta-Oxidation PPARa auf Protein- und mRNA-Ebene und beeinträchtigt die Translation von RXRa mRNA. Daher reguliert miRNA 124a nicht nur den Abbau von TG zu Fettsäuren sondern auch deren Abbau durch beta-Oxidation.