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Gewählte Publikation:
Tschische, P.
Die Sortierung und Signalaktivität von viralen Chemokinrezeptoren
[ Dissertation ] Medical University of Graz; 2010. pp.167
[OPEN ACCESS]
FullText
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Tschische Pia
- Betreuer*innen:
- Heinemann Akos
- Waldhoer Maria
- Altmetrics:
- Abstract:
- Ich habe im Zuge dieser Arbeit gezeigt, dass der virale Rezeptor US28 durch eine direkte Interaktion mit dem GPCR Assoziierten Sorting Protein 1 (GASP-1) zu den Lysosomen transportiert wird. Eine verminderte Interaktion mit GASP-1 hat einerseits einen verzögerten proteolytische Abbau des Rezeptors und andererseits einen verstärkten Rücktransport zur Zellmembran (¿Recycling¿) zur Folge. Interessanterweise beeinflusst die Manipulation des endogenen GASP-1 Gehaltes nicht nur die Sortierung, sondern auch die Signalaktivität des Rezeptors. Die Überexpremierung von GASP-1 führt zu einer gesteigerten Aktivität, wobei die Blockade der Interaktion mit GASP-1 eine signifikant reduzierte Signaltransduktion durch US28 zur Folge hat. Ich zeige hiermit zum ersten Mal auf, das die Interaktion eines G-Protein gekoppelten Rezeptors (GPCRs) mit GASP-1 nicht nur zu einer veränderten Sortierung führt, sondern auch direkten Einfluss auf die Aktivität des Rezeptors hat. Die Aktivität von US28 kann jedoch nicht nur durch eine differentielle Sortierung kontrolliert werden, sondern auch durch Heteromerisierung mit anderen Rezeptoren. Ich konnte zeigen, dass die Signaltransduktion von US28 durch die Interaktion mit den HCMV Rezeptoren UL33 und UL78 einerseits reduziert, und andererseits durch US27 gesteigert wird. Weiters interagiert US28 nicht nur mit HCMV Rezeptoren, sondern auch mit zellulären Rezeptoren, wie beispielsweise dem CC Chemokinrezeptor 5 (CCR5) oder dem Histaminrezeptor 4 (H4R). Interessanterweise vermindert US28 den Export von CCR5 und H4R aus dem Endoplasmatischen Retikulum und verursachte damit eine reduzierte Expression dieser Rezeptoren an der Zelloberfläche. Zusätzlich hat die Interaktion zwischen US28 und CCR5 auch funktionelle Auswirkungen auf die Signaltransduktion von US28 und eine verminderte Aktivierung von Transkriptionsfaktoren zur Folge. Durch die beeinträchtigte Oberflächenexpression von CCR5 und H4R in der Gegenwart von US28 ist eine Hemmung der Funktionalität und Signaltransduktion dieser Rezeptoren möglich. Dies würde einen zusätzlichen Weg zur Immunmodulation durch HCMV darstellen und erfordert daher eine weitere Aufklärung. Zusammenfassend konnte ich aufzeigen, dass die konstitutive Aktivität von US28 durch mehrere Mechanismen, wie (i) die GASP-1 abhängige Sortierung oder (ii) die Heteromerisierung mit viralen und zellulären Rezeptoren reguliert wird. Diese Erkenntnisse zeigen neue Möglichkeiten auf, um US28-abhängige Funktionen zu inhibieren und ebnen den Weg für neue therapeutische Ansätze.