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Selected Publication:
Koch, P.
KBR-7943 unterdrückt Endothelin-1-induzierte arrhythmische Extrakontraktionen im humanen Vorhofmyokard
[ Diplomarbeit/Master Thesis ] Medical University of Graz; 2010. pp.71
[OPEN ACCESS]
FullText
- Authors Med Uni Graz:
- Advisor:
- Khafaga Mounir
- Kockskämper Jens
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- Abstract:
- Hintergrund und Ziel der Arbeit: Bei kardiovaskulären Erkrankungen, die mit einem gesteigerten Risiko für Vorhofflimmern einhergehen, sind die Plasma Endothelinkonzentrationen erhöht. Endothelin-1 (ET-1) induziert in isolierten Vorhoftrabekeln arrhythmische Extra-Kontraktionen (AEK), die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch unklar. Unsere Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass die Signaltransduktion über den Phospholipase C Inositol-1,4,5-trisphosphat-Weg und Ca2+ Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum verläuft. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Überprüfung der Hypothese, dass ETB-Rezeptoren und eine Aktivierung des sarkolemmalen Na+/Ca2+-Austauschers (NCX) an der Entstehung der AEK beteiligt sind. Material und Methoden: Die Experimente wurden an isolierten humanen Vorhoftrabekeln durchgeführt. Die Trabekel wurden auf 1-2 mN/mm2 diastolische Spannung vorgedehnt. Isometrische Kontraktionen wurden mit einem Kraftaufnehmer bei 37°C und 1 Hz elektrischer Stimulation gemessen. Nach Präinkubation der Trabekel mit einem Inhibitor des NCX (10 M KBR-7943) oder einem ETB- Rezeptor-Antagonisten (0,5 M BQ788) wurde ET-1 (25 nM) appliziert und das durch ET-1 induzierte Inotropie- und Arrhythmieverhalten in An- und Abwesenheit der Hemmstoffe beobachtet. Ergebnisse: ET-1 erhöhte die Kraftentwicklung der Trabekel auf 241 36% der Kontrolle und verursachte AEK mit einer Frequenz von 17 7 min-1 (n=11). Der positiv-inotrope Effekt blieb durch BQ788 und KBR-7943 unbeeinflusst. BQ788 (n=10) hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die ET-1-induzierten AEK. KBR-7943 (n=9) hingegen verminderte sowohl die Inzidenz (von 55% auf 11%) als auch die Anzahl der AEK signifikant (p<0,05 versus ET-1). Schlussfolgerung: Die ET-1-induzierten AEK werden nicht maßgeblich über den ETB- Rezeptor vermittelt. Eine Aktivierung des NCX ist jedoch entscheidend für die Entstehung der AEK.