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Gewählte Publikation:
Ulcar, R.
Pharmakologische Beeinflussung entzündungbedingter Genexpression
[ Dissertation ] Medical University of Graz; 2005. pp.
- Autor*innen der Med Uni Graz:
- Betreuer*innen:
- Amann Rainer
- Beubler Eckhard
- Altmetrics:
- Abstract:
- Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID) sind die am häufigsten verwendeten Arzneimittel und sind in der medikamentösen Therapie von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises ein wesentlicher Bestandteil. Die für die therapeutische Anwendung wesentlichen Wirkungen sind der analgetischen und antiphologistische Effekt. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) und damit der Produktion von Prostaglandine (PG). Durch die Hemmung der PG-Biosynthese reduzieren COX-Hemmstoffe die akut entzündliche Reaktion, insbesondere Ödem und Hyperalgesie. Weniger bekannt ist, inwieweit die Hemmung der PG-Biosynthese den Entzündungsverlauf beieinflussen kann. Zwar gibt es Berichte die zeigen, dass NSAIDs prinzipiell die Expression von Zytokinen und auch der COX-2 beeinflussen können, doch stellt sich angesichts der oftmals verwendeten sehr hohen Konzentrationen der Testsubstanzen die Frage, inwieweit die beobachteten Effekte auf eine COX-Hemmung zurückgeführt werden können. Zur Zeit gibt es keine Untersuchungen, die eine mögliche Wirkung von NSAIDs auf Zytokin- oder COX-2-Expression mit deren pharmakologische Potenz zur Hemmung der entzündungsbedingten PG-Biosynthese direkt verglichen hätten. Nur durch solche Daten liese sich aber Aufschluss erhalten, ob die im relevanten Konzentrationsbereich von NSAIDs verursachte Hemmung der PG-Biosynthese Auswirkungen auf die Zytokin- bzw. COX-2-Expression und damit eventuell auch auf die Progression der Entzündung hat. In der hier dargestellten Studie wurde daher zuerst ein geeignetes in-vitro Entzündungsmodell etabliert, welches es erlaubt, bei der Verwendung eines submaximal wirksamen Stimulus (als Stimulus wurde Endotoxin verwendet) Veränderungen der Zytokin- und COX-2-Expression sowie der PGE2-Biosynthese parallel zu bestimmen. Zu diesem Zweck wurden humane adhärente Monozyten verwendet, in deren Inkubationsmedium PGE2 mittels Radioimmunoassays und tumor necorosis factor alpha (TBFalfa) mittels ELISA (Enzyme linked immunoosorbant assay) nachweisbar waren. In den Monozyten wurde die Expression von TNFalfa mRNA sowie von COX-2 mRNA bestimmt. Die Zeit- und Konzentrationsabhängigkeit des verwendeten Stimulus wurde bestimmt und weitere Untersuchungen mit einer submaximal wirksamen Konzentration von Endotoxin durchgeführt. Die Resultate zeigen, dass einerseits die Konzentration von endogenem PGE2 ausreichend für eine Hemmung der entzündungsbedingten TNFalfa-Expression ist und andererseits die pharmakologische Hemmung der PGE2-Biosyntheses durch NSAIDs eine verstärkte TNFalfa-Expression bewirkt.