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MEK Inhibition bei RAS-mutierter/EZH2-inaktivierter CMML
- Abstract
- Forschungskontext/theoretischer Rahmen:
Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine aggressive hämatopoetische Neoplasie, die häufig auf Aberrationen zurückzuführen ist, die die RAS-Onkogene verändern (RASmut). Leider sind die derzeitigen therapeutischen Ansätze für RASmut-CMML-Patienten unzureichend. Wir zeigen, dass RASmut bei CMML häufig mit inaktivierenden Aberrationen des epigenetischen Modifikators EZH2 (EZH2inact) einhergeht. In-vitro-Zellkulturstudien zeigen, dass myeloische Zellen mit RASmut/EZH2inact eine Hyperaktivierung der RAS-Signaltransduktion aufweisen und besonders stark auf eine RAS-MAPK/ERK-Inhibition mit MEK-Inhibitoren (MEKi) reagieren.
Hypothesen/Forschungsfragen/Zielsetzungen:
Forschungsfrage:
Wir fragen, ob unterschiedliche pharmakologische Ansätze therapeutisch auf RASmut/EZH2inact CMML abzielen können.
Hypothese:
Wir stellen die Hypothese auf, dass RASmut und EZH2inact synergistisch RAS-Signalwege in CMML aktivieren und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber MEKi verleihen.
Zielsetzungen:
Durch die strategische Einbindung unserer Biobank mit klinisch gut annotierten Patientenproben in modernste In-vitro- und In-vivo-Ansätze werden wir zunächst unser Wissen über die Auswirkungen des gemeinsamen Auftretens von RASmut/EZH2inact auf die RAS-MAPK/ERK-Signalübertragung bei CMML erweitern. Anschließend werden wir die MEKi-Therapie in diesen Modellen analysieren und nach einer bevorzugten Empfindlichkeit des RASmut/EZH2inact-Genotyps fragen. Schließlich werden wir die Auswirkungen von MEKi auf RASmut/EZH2inact CMML-Leukämie-Stammzellen (LSC) und die klonale Evolution untersuchen.
Herangehensweise/Methoden:
Wir werden zunächst die Auswirkungen von EZH2inact auf die Aktivierung der RASmut-Signalübertragung in transgenen In-vivo-Mausmodellen, primären CMML-Patientenproben und von Patienten stammenden Xenografts (PDX) untersuchen. Diese Analysen werden die durchflusszytometrische Bewertung des RAS-signalisings in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) und LSC umfassen. Anschließend werden wir diese Modelle verwenden, um die Auswirkungen des gleichzeitigen Auftretens von RASmut/EZH2inact auf MEKi zu bewerten. Letztendlich wollen wir das therapeutische Potenzial von MEKi zur Heilung von RASmut/EZH2inact CMML bewerten. Daher werden wir die Auswirkungen der MEKi-Behandlung auf RASmut/EZH2inact-HSPC-Kompartimente, CMML-LSC und die klonale Evolution der CMML untersuchen.
Grad der Originalität/Innovation:
Die gezielte Beeinflussung der aberranten RAS-Signalübertragung ist seit Jahrzehnten ein wichtiger Forschungsschwerpunkt. Obwohl seit kurzem direkte RAS-Inhibitoren der nächsten Generation zur Verfügung stehen, war der therapeutische Nutzen für RASmut-CMML-Patienten begrenzt. Dieses Projekt untersucht einen neuartigen Ansatz und schlägt vor, dass eine erfolgreiche molekular gesteuerte Behandlung bei RASmut CMML den Einfluss von koexistierenden und funktionell interagierenden Läsionen berücksichtigen muss.
Beteiligte Hauptforscher:
Armin Zebisch, der über eine langjährige Erfahrung auf dem Gebiet der RAS-Signalübertragung bei myeloischen Neoplasien verfügt, wird der Hauptforscher sein. Er wird von klinischen Hämatologen und Grundlagenforschern unterstützt, die über profunde Kenntnisse der CMML und der in diesem Projekt verwendeten Modelle verfügen. Ein Doktorand und ein Techniker werden sein Laborteam bei der Durchführung dieses Projekts unterstützen.
- Schlagworte
- Chronisch myelomonozytäre Leukämie
- EZH2
- RAS-signaling
- Projektleitung:
- Zebisch Armin
- Laufzeit:
- 01.01.2025-31.12.2028
- Programm:
- FWF Einzelprojekt
- Art der Forschung
- Grundlagenforschung
- Mitarbeiter*innen
- Zebisch, Armin, Projektleiter*in
- Lind, Karin, Projektmitarbeiter*in
- Perfler, Bianca, Projektmitarbeiter*in
- Gruden, Eva, Projektmitarbeiter*in
- Beteiligte MUG-Organisationseinheiten
- Klinische Abteilung für Hämatologie
- Lehrstuhl für Pharmakologie