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Regulation und Rolle lokaler Calcium Gradienten im Endothelium
- Abstract
- Es ist nach wie vor faszinierend wie ein so einfaches Molekül wie Ca2+ ein so selektiver Mediator für eine Vielzahl von Zellfunktionen sein kann. Im wichtigsten Organ zur Regulation der lokalen Durchblutung, dem Gefäßendothel, zeigt sich die zentrale Rolle des Ca2+ in besonders beeindruckender Weise. So reguliert Ca2+ die Bildung vasoaktiver Substanzen die sowohl relaxierende (z.B. Stickstoffmonoxid) als auch kontrahierende (z.B. Endothelin) Wirkungen besitzen. Zusätzlich aktiviert Ca2+, neben einer Reihe anderer Faktoren, noch Transkriptionsfaktoren und mitogene Enzyme und steuert so die Genexpression, und wirkt einer Apoptosis entgegen. Diese Vielzahl an manchmal sogar oppositionellen Effekten des Ca2+ zeigt jedoch keineswegs eine eher unspezifische Rolle des Ca2+ an. So können Endothelzellen, zumindest in gesunden Blutgefäßen, sehr genau zwischen den einzelnen Ca2+-sensitiven Mechanismen unterscheiden und diese selektiv "ansteuern". Dabei wird vermutet, dass dieses "Ca2+ Paradoxon" durch ein streng lokalisiertes Ca2+ Signal bewerkstelligt wird. So ist es nicht verwunderlich, dass in Endothelzellen mehrere Isoformen von mindestens acht Ca2+-transportierenden Proteinen (z.B. Transporter und Ionenkanäle), mehrere Ca2+-sensitive Ionenkanäle für Ca2+, Na+, K+ oder Cl- und mindestens vier Ca2+-beinhaltende Zellorganellen (Mitochondrien, Endoplasmatisches Retikulum, Golgi und Nukleus), die konzertant die lokale bzw. globale Ca2+ Konzentration regulieren, zu finden sind. Dieses Projekt soll die funktionelle Kooperation dieser Regulatoren untersuchen und die Bedeutung der lokalen Ca2+ Regulation für akute (z.B. Bildung von Stickstoffmonoxid) und langzeitige (z.B. Genexpression) Zellfunktionen klären. Dazu soll ein Gerät entwickelt werden, das die simultane messung von vier Parametern zuläßt (z.B. Ionenkanäle, globale und lokale Ca2+ Konzentration und Transkriptionsfaktoraktivität), es werden Ca2+-sensitive Proteine spezifisch in einzelnen Organellen expremiert und die Expression der Ca2+-transportierenden Proteine genetisch manipuliert. Weiters wird ein Modell vorgestellt an dem man in intakten, aktiven humanen Arterien Gene mittels Virus einschleusen und die Auswirkungen auf Gefäßreaktivität, Signale in Einzelzellen und die Genexpression untersuchen kann. Letzlich soll der Einfluß von Diabetes mellitus auf dieses empfindliche System der lokalen Ca2+ Regulation und der davon regulierten Zellfunktionen untersucht werden. All dies soll zum Verständnis der selektiven Zellregulation beitragen und neue Mechanismen bei der Entstehung der Gefäßkomplikationen im Diabetes aufzeigen.
- Schlagworte
- Experimentelle Pathologie
- Medizinische Physiologie
- Pharmakologie
- Kreislauferkrankungen
- Diabetes Mellitus
- Endothelial Cells
- Gene Expression
- Localized Calcium Signaling
- Na+/CA2+ Exchange
- Ryanodine
- Projektleitung:
- Graier Wolfgang
- Laufzeit:
- 01.11.2000-28.02.2004
- Programm:
- FWF Einzelprojekt
- Mitarbeiter*innen
- Graier, Wolfgang, Projektleiter*in
- Beteiligte MUG-Organisationseinheiten
- Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie
- Gefördert durch
- FWF, Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung, Wien, Österreich
FWF-Grant-DOI: 10.55776/P14586
- Publizierte Projektergebnisse
- > Molecular Basis of spcificity and efficacy of resv... Journal of International Society of Antioxidants in Health & Nutrition (JISANH). 2017; 3(4):18-18.-11th World Congress on Ployphenols Applications; JUNE 20-21, 2017; Vienna, AUSTRIA.