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Kernrezeptoren als therapeutische Targets bei Cholestase

Abstract

Ziel dieses Projekts ist die Identifizierung neuer Therapiestrategien für cholestatische Lebererkrankungen, welche auf der Stimulation alternativer Gallensäuren-Transport- und Entgiftungssysteme in Leber und Niere mittels Kernrezeptor (PXR, CAR und VDR)-Agonisten basieren. Es soll untersucht werden, ob dieser therapeutische Zugang zu einer Verbesserung der Cholestase, der Cholestase assoziierten Leberschädigung und biliärer Leberfibrose führt. Diese Fragestellungen werden sowohl in vivo (Mausmodelle für Cholestase, Lebergewebe von Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen wie der primär biliären Leberzirrhose und primär sklerosierenden Cholangitis) als auch in vitro (primäre Hepatozytenkulturen) durch die Gabe etablierter und spezifischer Kernrezeptor-Liganden und die nachfolgende Analyse deren Effekte auf die Leberzellschädigung, biliäre Fibrose, sowie auf die Expression und Funktion der für die Entgiftung und Elimination von Gallensäuren verantwortlichen Genprodukte untersucht. PXR, CAR and VDR wurden als therapeutische Targets ausgewählt, da bisher vorliegende Ergebnisse und Daten in der Literatur darauf hinweisen, dass diese Kernrezeptoren Gene regulieren, welche an der Entgiftung und Elimination von potentiell hepatotoxischen Gallensäuren beteiligt sind. Das therapeutische Targeting von Kernrezeptoren "über den klassischen nukleären Gallensäurenrezeptor FXR hinaus" stellt (insbesondere für die beiden Xenobiotika Kernrezeptoren PXR und CAR) einen neuen Ansatz in der Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen dar. Dieses Projekt versucht eine Verbindung zwischen den Forschungsgebieten des hepatobiliären Transportes/Cholestase und der Leberschädigung/biliären Fibrose herzustellen. Die Fibrose stellt die prognostisch wichtigste Cholestasefolge bzw. Komplikation dar. Weiters spielt die biliäre Fibrose bereits früh in der Entstehung der primär sklerosierenden Cholangitis eine wichtige Rolle. Der kombinierte experimentelle Ansatz in tiermodellen der Cholestase und Untersuchungen im humanen Lebergewebe von Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen sollte wesentliche mechanistische Einblicke in die therapeutische Transporter Regulation über Spezies-Grenzen hinweg erlauben. Die derzeitige pharmakologische Therpie cholestatischer Lebererkrankungen ist nur wenig zufriedenstellend und effektiv. Die Ergebnisse dieses Projekts werden wichtige Implikationen für die Entwicklung efektiverer Therapieformen für für die Cholestase haben. Aufgrund der Untersuchungen im humanen Gewebe sind klinisch-relevante therapeutische Implikationen zu erwarten. Weiters sind Auswirkungen auf andere Fachgebiete über das der Hepatologie hinaus (zB Atherosklerose, Colon-Carcinom, Medikamentenstoffwechsel, Chemotherapieresistenz) möglich.

Schlagworte

ABC transporters

Bile acids

Bilirubin

Cholestasis

Jaundice

Nuclear (orphan) receptors

Lokale Teilprojektleitung:

Trauner Michael

Laufzeit:

01.01.2006-01.01.2010

Programm:

FWF Einzelprojekt

Art der Forschung

Grundlagenforschung

Mitarbeiter*innen

Trauner, Michael, Projektleiter*in

Beteiligte MUG-Organisationseinheiten

Diagnostik und Forschungsinstitut für Pathologie

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Projektpartner

Division of Gastroenterology and Hepatology/Karolinska Institute, Schweden

Liver Research Institute/Center of Toxicology/College of Pharmacy, University of Arizona , Vereinigte Staaten (USA)

Gefördert durch

FWF, Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung, Wien, Österreich

FWF-Grant-DOI: 10.55776/P19118

Publizierte Projektergebnisse

> Expression of the nuclear bile acid receptor/farne... Int J Cancer. 2012; 130(10): 2232-2239.

> A new xenobiotic-induced mouse model of sclerosing... Am J Pathol. 2007; 171(2):525-536

> Principles of hepatic organic anion transporter re... Biochim Biophys Acta. 2007; 1773(3): 283-308.

> Hepatobiliary transporter expression in intercellu... Drug Metab Dispos. 2007; 35(9):1694-1699