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SHR Neuro Krebs Kardio Stoffw Microb Lipid

Modifikation des Mikrobioms zur Verbesserung von Metabolismus, Darmbarriere und Entzündung bei kindlichem Neuroblastom

Abstract
HINTERGRUND: Im Rahmen von malignen Tumorerkrankungen kann es zu einem katabolen Zustandsbild mit Verlust von Fett- und Muskelgewebe kommen. Dieses geht mit erheblicher Morbidität und Mortalität einher und wird als Kachexie bezeichnet. Obwohl die volle Ausprägung selten ist, wird bei bis zu 50% der pädiatrischen Malignome eine Unterernährung diagnostiziert. Neben dem Tumor selbst können auch Nebenwirkungen der Chemotherapie schwerwiegende Probleme bereiten. So wird in bis zu 60% dieser Kinder eine Mukositis des Gastrointestinaltraktes beobachtet, die sich klinisch durch Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Obstipation, Schmerzen und – im schlimmsten Fall – lebensbedrohlichen Entzündungsreaktionen kennzeichnet. Im Alltag kann das eine Reduktion der Chemotherapie oder einen Ausfall eines Zyklus mit reduzierter Effektivität der Chemotherapie erfordern. Bisher ist die Therapie der Mukositis rein symptomatisch. Rezente Untersuchungen des Antragsstellers haben im Mikrobiom von Mäusen mit Neuroblastom (einem malignen Tumor des Kindesalters) einen signifikanten Abfall der Lactobacilli beobachtet, der mit einem pro-inflammatorischen Zustandsbild, Kachexie und gesteigerter Darmpermeabilität einherging. In diesem Modell hat auch die Chemotherapie alleine eine Dysbiose mit Abfall der Lactobacilli ausgelöst, was ursächlich mit der Entstehung einer Mukositis in Verbindung stehen könnte. Insgesamt scheint das intestinale Mikrobiom einen erheblichen Bestandteil in der Entstehung von Kachexie und chemotherapie-induzierter Mukositis zu haben.
ZIEL: Ziel dieses Projektes ist es zu untersuchen, ob eine Manipulation des Mikrobioms mittels Präbiotika, Probiotika oder Bakteriozinen einen positiven Einfluss auf Entzündungsreaktion, Darmwandbarriere und Metabolismus bei Neuroblastomen hat. Zusätzlich soll beurteilt werden, ob die im Tiermodell beobachten mikrobiellen Veränderungen auch bei Kindern mit Neuroblastom beobachtet werden können.
METHODEN: Im tierexperimentellen Teil wird das bereits etablierte Neuroblastommodell verwendet um bei Mäusen eine Kachexie auszulösen. Zusätzlich wird einem Teil der Mäuse eine Chemotherapie verabreicht. Danach wird im ersten Arbeitspaket der Einfluss von Omni-Logic® Apfelpektin und Omni-Biotic® AAD auf diese Mäuse untersucht. Der Hauptfokus liegt dabei auf der Beurteilung des fäkalen Mikrobioms, des bakteriellen Metabolismus, der Darmwandbarriere, Mukositis, des Entzündungssystemes und des Metabolismus. In einem weiteren Arbeitspaket werden dann speziell auf die beobachteten Veränderungen des Mikrobioms ausgerichtete Bakteriozine und antimikrobielle Metabolite hergestellt, für die in-vivo Anwendung angepasst, und im gleichen Tiermodell angewendet. Im grundlagenwissenschaftlichen humanen Teil des Projektes wird untersucht, ob zwischen Kindern mit Neuroblastom und gesunden Kontrollen ein Unterschiede im Mikrobiom und im Profil der volatilen Gase in Stuhl und Atemluft besteht. Zusätzlich wird in diesem Paket durch serielle Messungen Fokus auf mögliche Veränderungen des intestinalen Mikrobioms im Verlauf der Chemotherapie gelegt.
INNOVATIONSGEHALT: Um die Forschungsschwerpunkte dieses Projektes zu beurteilen, kommen hochmoderne Verfahren zur Anwendung. Insbesondere die Untersuchung der volatilen Gase in Stuhl und Atemluft ist auf diesem Gebiet neu und gibt wichtige, nicht-invasive Einblicke in die mikrobielle Besiedelung und damit indirekt auf Metabolismus und Entzündungsreaktion der PatientInnen. Die in diesem Projekt untersuchten Prä- und Probiotika sind bereits am Markt erhältlich. Sollte sich durch ihren Einsatz eine Reduktion der Tumor- oder Chemotherapie-bedingten Störungen des Entzündungssystems, der Darmwandbarriere und des Metabolismus ergeben, könnten diese Produkte zukünftig supportiv in der Anti-Tumortherapie angewendet werden und zur Reduktion der Morbidität beitragen. Der Therapieansatz mit Bakteriozinen ist wissenschaftliches Neuland.
Projektleitung:
Castellani Christoph
Laufzeit:
01.09.2018-30.06.2022
Programm:
FFG BRIDGE
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Mitarbeiter*innen
Castellani, Christoph, Projektleiter*in
Lammer, Thomas, Projektmitarbeiter*in
Kuesz, Anna, Projektmitarbeiter*in
Singer, Georg, Projektmitarbeiter*in
Sperl, Daniela Ingrid, Projektmitarbeiter*in
Klymiuk, Ingeborg, Projektmitarbeiter*in
Obermüller, Beate, Projektmitarbeiter*in
Brunnader, Lars, Projektmitarbeiter*in
Mittl, Barbara, Projektmitarbeiter*in
Kienesberger, Bernhard, Projektmitarbeiter*in
Beteiligte MUG-Organisationseinheiten
Abteilung Zentrum für Medizinische Forschung (ZMF)
Core Facility Molecular Biology
Klinische Abteilung für pädiatrische Hämato-Onkologie
Stabsstelle Büro des Vizerektors für Studium und Lehre
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendchirurgie
Projektpartner
Medical University of Rostock, Deutschland
Kontaktperson: Dr. Wolfram Miekisch, Inst. für Anästhesie und Intensivmedizin;
Universität für Bodenkultur Wien, Österreich
Kontaktperson: Prof. Dr. Reingard Grabherr;
Gefördert durch
Institut Allergosan pharmazeutische Produkte Forschungs- und Vertriebs GmbH, Gmeinstraße 13, 8055 Graz, Österreich
Österreichische Forschungsförderungsgesellschaft mbH (FFG/mit peer review), Sensengasse 1, 1090 Wien, Österreich
Publizierte Projektergebnisse
> Insights into the Composition of a Co-Culture of 1... Nutrients. 2022; 14(6):
> Die Wirkung des Neuroblastoms auf die Darmwandbarr... https://webserver.mcn-nuernberg.de/chirurgie2019/timetable/abstract.php?id=369. 2019; -136. Kongress der deutschen Gesellschaft für Chirurgie ; MÄR 26-29, 2019; Munich, GERMANY.
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