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Nukleäre Rezeptoren als Lipidsensoren an der Blut-Hirn Schranke

Abstract
Nukleäre Rezeptoren gehören zur Familie der liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren, die die Expression von spezifischen Targetgenen regulieren, um verschiedenste metabolische Prozesse zu beeinflussen. Zwei Mitglieder, Peroxisomen-proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) und Leber-X-rezeptoren (LXRs) steuern die Expression von Schlüssel-Genen im Lipidmetabolismus. Das Ziel dieses Projektes ist die Erforschung der Liganden-Aktivierung von PPARs und LXRs und die Definition ihrer Rolle als Lipid-Sensoren und Regulatoren des Cholesterin- und Fettsäuremetabolismus an der Blut-Hirn Schranke. Die putative Rolle von PPARs und LXRs an der Blut-Hirn Schranke basiert auf folgenden Fakten: (i) Diverse neurodegenerative Störungen stehen in direktem Zusammenhang mit funktionellem Lipid- und Lipoproteinmetabolismus (ii) Das Gehirn bedarf einer Versorgung mit essentiellen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren aus der Zirkulation. (iii), Überschüssiges Gehirn-Cholesterin wird in Form von 24(S)hydroxycholesterin über die Blut-Hirn Schranke in die Zirkulation transportiert. (iv) Endothelzellen der Blut-Hirn Schranke expremieren Targetgene für nukleäre Rezeptoren, die zenral am reversen Cholesterintransport und/oder an der zellulären Aufnahme von Fettsäuren beteiligt sind.
Wir postulieren, daß Ligandenaktivierung von PPARs und LXRs den reversen Cholesterintransport und die Aufnahme von PUFAs an der Blut-Hirn Schranke beeinflußt. Dadurch werden nukleäre Rezeptoren zu neuen Targets für die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen. Um diese Hypothese zu validieren werden folgende Ziele addressiert:
1. Identifikation der wirksamsten endogenen und pharmazeutischen Liganden für PPARa, b, g und LXRa, b in microcapillären Schweinehirnendothelzellen.
2. Evaluierung der durch nukleäre Rezeptoren vermittelten Regulation der Expression spezifischer Targetgene, die zentrale Rollen im Lipid-Turnover and der Blut-Hirn Schranke einnehmen.
3. Wirkungsweise von (synthetischen) Agonisten für PPARs und LXRs auf die Eliminierung von Cholesterin und 24(S)-hydroxycholesterin (i.e., auf den reversen Cholesterintransport) über ein in vitro Modell der Blut-Hirn Schranke.
4. Wirkungsweise von Liganden nukleärer Rezeptoren auf die Zufuhr mehrfach-ungesättigter Fettsäuren über ein in vitro Modell der Blut-Hirn Schranke.
5. ‘Large-scale Genexpressionsanalyse’ zerebraler und gehirn-microvaskulärer PPAR und LXR Targetgene mittels cDNA-Microarrays im Mausmodell.
Schlagworte
Blut-Hirn Schranke
Fettsäureversorgung
Neurodegenerative Störungen
Nukleäre Rezeptoren
Reverser Cholesterintransport
Projektleitung:
Panzenboeck Ute
Stefulj Jasminka
Laufzeit:
01.10.2004-30.11.2007
Programm:
FWF Einzelprojekt
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Mitarbeiter*innen
Panzenboeck, Ute, Projektleiter*in
Stefulj, Jasminka, Projektleiter*in
Beteiligte MUG-Organisationseinheiten
Lehrstuhl für Immunologie
Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie
Gefördert durch
FWF, Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung, Wien, Österreich

FWF-Grant-DOI: 10.55776/P17474
Publizierte Projektergebnisse
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