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Genexpressionsanalyse der Sarcoidose

Abstract: Die Sarkoidose ist eine systemische granulomatöse Immunerkrankung, für die verschiedene Ursachen diskutiert werden. Neben Viren werden auch Bakterien als mögliche Ursachen genannt, darunter auch Mykobakterien. In einem Pilotprojekt haben wir aus M. avium stimulierten Bronchoalveolarlavagen (BAL) eine Genanalyse durchgeführt, und ca 1500 Gene als überexprimiert gefunden. Einige dieser Gene dürften für die Immunreaktion bei Sarkoidose eine wesentliche Rolle spielen. Durch Vergleichsexperimente mit gleichartig behandelten Zellen von Tuberkulose- und Patienten mit extrinsischer allergischer Alveolitis (EAA) konnten wir vier selektiv für Sarkoidose überexprimierte Gene identifizieren, nämlich B-myb, FABP4, sowie zwei ESTs. Zusammen mit c-akt, Tcl-1, und inositol-phospho-3-kinase könnten B-myb und FABP4 eine verstärktes Wachstum der T-helfer lymphocyten bewirken, was die lange andauernde Immunreaktion bei Sarkoidose erklären würde. Gleichzeitig ist der Apoptose-Pathway hinuntergeregelt, was sich in erhöhtem Überleben der Zellen äußern sollte. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir einen zeitlichen Verlauf der Genexpression studieren, eine Genbibliothek für Sarkoidose erstellen, und spezifisch bei dieser Erkrankung deregulierte Gene auf ihre Expression in Subpopulationen von Lymphocyten und Makrophagen untersuchen. Durch eine Zeitverlaufsuntersuchung nach Stimulierung sollen die Gene in früh- und spätregulierte unterschieden werden. Neben der Quantifizierung der selektierten Sarkoidosegene in Makrophagen, T-helfer- und T-suppressorlymphozyten soll auch die Synthese des jeweiligen Proteins nachgewiesen werden. Aus den Großchiphybridisierungen und den Klonen der Genbibliothek soll ein eigener Genchip entwickelt werden. Durch den Vergleich von Genexpression by M. avium-stimulierten und unstimulierten Sarkoidosezellen, und von unstimulierten Zellen von verschiedenen ethnischen Populationen (aktive vs. inaktive Erkrankung) soll die Rolle der Mykobakterien bei der Induktion der Sarkoidose näher untersucht werden. Schließlich soll in einer weiteren Untersuchung eine Funktionsanalyse der Sarkoidosegene versucht werden. Dazu werden einzelne Gene mittels inhibitorischer RNA gehemmt, und ihr Einfluß auf die übrigen Gene durch eine Expressionsstudie auf Genchips dargestellt werden. Diese Untersuchung wird sich besonders auf Gene der Proliferation, der Apoptose, und des TGF-beta-Systems konzentrieren.

Schlagworte: Allgemeine Pathologie; Medizinische Molekularbiologie; Lungenheilkunde; bronchoalveolar lavage; gene expression profiling; gene function in sarcoidosis; gene library; myobacterial DNA; sarcoidosis; siRNA; subtractive hybridization

Projektleitung:: Popper Helmuth

Laufzeit:: 01.01.2003-01.01.2005

Programm:: FWF Einzelprojekt

Art der Forschung: Grundlagenforschung

Mitarbeiter*innen: Popper, Helmuth, Projektleiter*in

Beteiligte MUG-Organisationseinheiten: Diagnostik und Forschungsinstitut für Pathologie

Gefördert durch: FWF, Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung, Wien, Österreich

Publizierte Projektergebnisse: > Sarcoidosis: Are There Sarcoidosis Genes?... In: Zander, DS; Popper, HH; Jagidar, JJ; Haque, AK; Cagle, PT; Barrios, R editors(s). Molecular Pathology of Lung Diseases. 1: New York: Springer; 2008. p. 616-626. (ISBN: 978-0-387-72429-4); > Expression of CCX CKR in pulmonary sarcoidosis.... INFLAMM RESEARCH. 2006; 55(10): 441-445.; > Enhanced proliferation and decreased apoptosis in ... SARCOIDOSIS VASC DIFFUSE LUNG. 2006; 23(3): 190-200.; > Gene expression analysis in sarcoidosis - Pro-surv... LAB INVEST 2005 85: 316A-316A.